小细胞肺癌（SCLC）是肺癌家族中最为棘手且凶险的类型。它仅占全部肺癌病例的13%—15%，却因生长迅速、早期转移、易产生耐药性，使众多患者面临一线治疗仅能维持十个月、复发后选择极为有限的困境。

过去数十年间，这一癌种的突破进展有限；但到了2026年，转机不断涌现。

9月8日，阿斯利康与安进共同宣布，DLL3/CD3双抗塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗用于广泛期SCLC一线维持治疗的III期DeLLphi-305研究，达到了总生存期（OS）这一主要终点，将DLL3靶向治疗从后线直接推向了与一线主流疗法同台竞技的舞台。

数日后的WCLC大会上，翰森制药公布了B7-H3 ADC HS-20093用于复发性SCLC二线治疗的III期ARTEMIS-008研究结果，中位总生存期（mOS）达到18.5个月，刷新了目前公开的SCLC二线治疗最高纪录。宜联生物的B7-H3 ADC YL201也公布了其二线III期TAISHAN-302研究数据。

从一线到二线，不同靶点、不同机制的药物开始正面较量，这正成为SCLC治疗的新常态。

与几十年前相比，如今围绕SCLC的讨论已不再局限于难治和耐药。DLL3、B7-H3、SEZ6、TROP2等多个靶点相继进入临床阶段，TCE、ADC、CAR-T、RDC等不同技术路线也开始探索突破口。

除了疗效，安全性、治疗线次以及能否覆盖更多患者，也正成为下一轮竞争的关键因素。

免疫治疗开启了第一道门

小细胞肺癌是最具侵袭性的肺癌亚型之一。

临床上，约三分之二的患者在确诊时已进入广泛期（ES-SCLC）。对于ES-SCLC患者，过去几十年的一线治疗始终是铂类联合依托泊苷的标准方案，但这种缓解通常难以持久，患者很快会出现疾病复发和耐药。

既往接受治疗后，ES-SCLC患者的mOS仅约10个月；一旦进入复发阶段，尤其是铂耐药或无法耐受铂类者，治疗选择进一步收窄，整体五年生存率仅约2%。

SCLC的难治与其生物学特征密切相关：高度侵袭、生长迅速、早期便倾向转移。更棘手的是，SCLC一直缺少类似EGFR、ALK那样在非小细胞肺癌中已被验证的驱动基因，因此靶向治疗长期无从下手。

TP53、RB1双基因失活在SCLC中最为常见，但二者均属抑癌基因，其异常难以直接转化为成药靶点；基于TP53、RB1失活带来的细胞周期紊乱与DNA损伤修复缺陷，PARP抑制剂也曾被寄予厚望，但既往研究未能证明其能改善患者OS。在很长一段时间里，SCLC治疗几乎陷入停滞。

突破首先来自免疫治疗。IMpower133与CASPIAN两项关键III期研究相继公布，将PD-L1抑制剂正式带入ES-SCLC一线。IMpower133研究中，阿替利珠单抗联合卡铂、依托泊苷，使mPFS从4.3个月提升至5.2个月，mOS从约10个月延长至12.3个月。

CASPIAN研究则显示，度伐利尤单抗联合铂类与依托泊苷将mOS推至13.0个月，对照组为10.2个月，五年生存率达到12%—13%。

免疫治疗带来的改变，在局限期SCLC中更为明显。2024年公布的ADRIATIC研究显示，对于完成同步放化疗且未进展的局限期SCLC患者，度伐利尤单抗巩固治疗将mOS从33.4个月延长至55.9个月，mPFS也从9个月延长至17个月。

免疫治疗的价值从广泛期的一线联合治疗，进一步延伸至局限期的巩固治疗，但这并未彻底解开SCLC的困局。绝大多数患者最终仍会进展，复发后选择依旧有限。

此前，CheckMate 451、CheckMate 331分别探索了纳武利尤单抗在ES-SCLC维持与复发后治疗中的价值，均未能改善OS。研究提示，SCLC复杂的肿瘤生物学与独特的免疫微环境可能限制免疫疗效。例如，肿瘤细胞MHC-I类分子表达下调会削弱抗原呈递与T细胞识别，这或许是疗效受限的底层原因之一。

换句话说，免疫治疗打开了SCLC的第一道门，但显然还不够。

DLL3双抗的一线强势突围

真正带来改变的，是塔拉妥单抗。这是一款靶向DLL3与CD3的双特异性T细胞衔接器（TCE），一端结合肿瘤细胞表面高表达、正常组织表达有限的DLL3，另一端招募T细胞直接启动杀伤。DLL3在SCLC中表达率可达93%—97%，而在正常组织中的表达相对有限，是少数兼具广度与特异性的靶点。

后线数据已提供佐证。在DeLLphi-304研究中，既往接受过治疗的ES-SCLC患者接受塔拉妥单抗，mOS达13.6个月，对照组仅8.3个月，mPFS为4.2个月，对照组仅3.7个月；无论患者是否接受过PD-1/PD-L1治疗、是否存在铂耐药，均观察到生存获益。

对一个多年来极度缺乏有效后线手段的癌种而言，这样的数据已足够震撼。上市次年其销售额已达6.27亿美元，也从商业化层面印证了SCLC后线治疗长期存在的巨大需求。

但塔拉妥单抗的野心不止于此。当前，即便接受一线标准治疗，ES-SCLC患者的中位总生存也仅约1年，仅约40%的患者能真正走到二线。若有效的TCE能在维持阶段就提前加入，能否进一步拉长生存？

事实上，塔拉妥单抗已在之前的Ib期研究中释放出信号。塔拉妥单抗联合PD-L1抑制剂用于ES-SCLC维持治疗，mOS达到25.3个月，相比当前一线维持治疗IMforte研究（阿替利珠单抗+芦比替定）的最高临床记录13.2个月提升了近一倍。

如今，这一临床策略迎来了更坚实的证据。阿斯利康与安进宣布，塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗一线维持治疗ES-SCLC的III期DeLLphi-305研究达到了OS主要终点，PFS与ORR同步获益，安全性无新信号，目前具体数据尚未公布。

需要说明的是，该研究将度伐利尤单抗作为对照，这是当前临床实践中的主流选择。在此基础上，新方案取得了超越标准的疗效数据，势必将定义新的临床诊疗标准。

高盛曾测算，一旦一线获批，塔拉妥单抗2035年的峰值销售额可达38亿美元。需要指出的是，DeLLphi-305研究采用先以标准方案诱导、筛除无应答者后，再在应答人群中加药维持的策略，这是一种风险较低、更易证明获益的路径；更激进的全程方案则留给了DeLLphi-312 III期研究，从诱导阶段即将塔拉妥单抗联合度伐利尤单抗、化疗与标准一线（化疗+免疫）治疗方案进行头对头比较，目前已完入组，预计2029年读出数据。

若结果阳性，塔拉妥单抗有望成为首个覆盖广泛期SCLC一线、维持治疗和后线治疗的全程靶向治疗药物。

当然，作为TCE，CRS、ICANS等免疫相关不良事件仍需持续关注；在DeLLphi-304研究中，CRS发生率为56%，ICANS发生率为6%，而在Cooper、Fenton两项真实世界研究中，ICANS发生率分别达到28%和33%。但就其与PD-(L)1联手撬动一线的突破而言，里程碑意义已然确立，SCLC一线正式进入TCE+PD-(L)1的时代。

另外，勃林格殷格翰的obrixtamig同为DLL3×CD3的TCE，虽然开发进度晚于塔拉妥单抗，但在临床设计上直接将II期研究推进到一线治疗，且是诱导期就直接进入，相比塔拉妥单抗在诱导期后维持治疗时给药更激进。当然，获得更大收益也意味着更大风险。谁能最终定义一线标准，仍要看详细数据与后续读出。

B7-H3 ADC刷新二线生存纪录

塔拉妥单抗加速向前线推进的同时，二线战场的竞争并未停歇。

在刚刚结束的WCLC大会上，多款药物从不同靶点、不同机制展开竞争。其中，几项III期临床研究已表现出改写现有二线治疗格局的潜力，尤其是B7-H3 ADC。

其中，最受瞩目的是翰森制药的HS-20093。在ARTEMIS-008研究中，复发性SCLC二线治疗HS-20093组mOS达18.5个月，对照组为10.3个月，mPFS为7.2个月，对照组为3.0个月。这是全球首个在随机III期研究中证实B7-H3 ADC可带来OS获益的研究，18.5个月的mOS也刷新了SCLC二线公开数据的最高纪录。

宜联生物的YL201同样公布了积极的生存数据。在TAISHAN-302研究中，YL201组mOS为13.3个月，对照组为9.4个月，mPFS为7.4个月，对照组为2.8个月，死亡风险下降54%、疾病进展或死亡风险下降71%。

这两项III期研究共同证明了一件事：B7-H3 ADC已具备挑战SCLC二线标准的实力。当然，要真正改变临床标准，还有几个问题需要回答。

首先，HS-20093与YL201的对照均为拓扑替康，并未与塔拉妥单抗进行头对头比较。而塔拉妥单抗获批时的临床对照包括拓扑替康、芦比替定或氨柔比星，与当前二线治疗的实际选择更为接近。

其次，当前疗效信号能否在全球患者中重现，也值得观察。这两项研究纳入了较高比例（超30%）的不吸烟患者，且目前公开的III期数据主要来自中国人群，全球开发价值需进一步验证。

相比之下，默沙东/第一三共的I-DXd已按全球路径推进，目前获FDA优先审评。其II期数据显示，既往接受治疗SCLC患者的中位PFS为5.6个月、中位OS为12.0个月。分析普遍认为，首个获批的B7-H3 ADC很可能来自I-DXd，但临床中出现的严重ILD风险，仍是商业化必须直面的问题。

如果HS-20093与YL201能维持当前疗效、并在肺部安全性上形成差异化，B7-H3赛道的竞争格局仍可能进一步变化。

B7-H3也并非二线唯一升温的方向。DLL3、SEZ6、TROP2等同样已有信号。

如上图所示，百利天恒BL-M14D1在既往一线治疗的晚期SCLC中，4.0 mg/kg组cORR为71.4%、DCR为100%、中位PFS为8.1个月；SEZ6 ADC ABBV-706在复发/难治SCLC中ORR为52%、二线中位OS为14.3个月；TROP2 ADC戈沙妥珠单抗（TROPiCS-03）二线治疗时ORR为41.9%、中位OS为13.6个月。

从DLL3到B7-H3，再到SEZ6、TROP2，SCLC二线治疗正从过去有限的选择，走向多靶点竞争的新阶段。

谁是下一个重磅炸弹

一个不争的事实是，经历几十年的沉寂后，SCLC正迎来一个突破加速期。

随着新靶点、新技术的涌现，突破还将持续。那么，下一轮突破会来自哪里？答案不只是一个新的靶点，也可能来自对现有靶点药物设计、技术和治疗方式的进一步升级。

先看分子设计，最直接的是靶点叠加。例如，默沙东的gocatamig采用DLL3/CD3/albumin三特异性设计，通过白蛋白结合延长药物半衰期；罗氏的RO7616789则在DLL3/CD3基础上进一步引入4-1BB，目前已经进入II期研究。

联合治疗则是另一个重要方向。

例如，再鼎医药的DLL3 ADC ZL-1310正分别与安进、勃林格殷格翰的TCE联合，探索ADC与TCE同打DLL3的可能性——TCE招募并激活T细胞，ADC递送细胞毒载荷，机制互补已有早期信号：即便既往接受过塔拉妥单抗，患者仍可从ZL-1310获得缓解（ORR为43%）。

另一热门组合则是ADC+IO 2.0。本届WCLC上，映恩生物与BioNTech公布了B7-H3 ADC elfe-D联合PD-L1/VEGF双抗pumitamig的早期数据，在71例可评估SCLC患者中，ORR为70.4%、DCR为93.0%，一线患者ORR更达92.3%；安全性同样亮眼，193例NSCLC/SCLC患者中≥3级TRAE为23.3%，低于传统一线免疫联合化疗的58%—62%，也低于二线塔拉妥单抗的27%。

勃林格殷格翰也与BioNTech达成合作，推进obrixtamig联合PD-L1/VEGF双抗pumitamig的临床研究，以期获得更持久、更深度的疗效。

再往前一步，则是技术路线的升级，例如核药RDC、细胞疗法。

其中，RDC借抗体或小分子配体识别靶点，将放射性同位素递送至肿瘤附近以局部辐射杀伤。SCLC具有较强的放射敏感性，为这条路线提供了理论基础。

CAR-T疗法中，传奇生物的LB2102是代表。在2026年ASCO公布的数据中，LB2102在较高剂量组的ORR达到28.6%，DCR为78.6%，部分患者的缓解表现出一定持久性。

当然，LB2102目前仍处于早期临床阶段，能否在实体瘤中真正复制CAR-T在血液瘤中的成功，还需要更多数据验证。

除此之外，下一轮变量还包括治疗边界。SCLC长期受困于脑转移，约70%患者最终会出现，而血脑屏障让许多系统治疗受限。能否控制脑转移正成为评价下一代药物的重要标准。

从TCE到三抗，再到TCE与ADC联用、ADC+IO 2.0，SCLC的临床策略已经全线升级。

总结

过去几十年，SCLC面对的是几乎没有选择的困境。

而眼下，DLL3打开了精准治疗的大门，B7-H3、SEZ6、TROP2等新靶点不断进入临床，TCE、ADC、CAR-T、RDC等技术路线也各自寻找最优解。从一线到二线，从单药到联合，从抗体到细胞治疗、放射性药物，SCLC正迎来一轮前所未有的临床创新。

临床标准不断被挑战，治疗边界不断被拓宽。属于小细胞肺癌新药的春天，正在到来。

本文来自微信公众号“氨基观察”，作者：氨基君，36氪经授权发布。